息づく内科医

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INSIGHT study

肺癌

Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification and acquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label, phase 1b/2, multicentre, randomised trial.

2020 May 29. pii: S2213-2600(20)30154-5. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30154-5. [Epub ahead of print]

 

EGFR阻害薬で抵抗性となったEGFR遺伝子変異のあるNSCLCで、MET overexpression (免疫組織染色IHC2+ or IHC3+) かMET amplificationのある場合、経口の高選択性のMET阻害薬であるテポチニブとゲフィチニブの効果と安全性を調べた。

Open-labelのphase 1b/2、他施設共同のランダム化比較試験で、アジア6カ国の教育研究病院と市中病院で進行性または転移性NSCLCでECOG performance statusが0か1の成人（18歳以上）を組み入れた。phase 1bでは患者はテポチニブ300mgか500mgと、ゲフィチニブ250mgを1日1度投与された。phase 2ではEGFR遺伝子変異があり、T790M変異がなく、MET overexpressionかMET amplificationがある患者をランダムに推奨されたPhase 2の量のテポチニブ＋ゲフィチニブ群と標準のプラチナ併用療法に割り付けられた（当初は1:1、プロトコルを改定して2:1）。ランダム化は中央で双方向の音声反応システムを用いた。Primary endpointは研究者によるPFSとした。Secondary endpointはOSと安全性とした。サブグループ解析はMET overexpression (IHC3+)かMET amplification(平均ゲノムコピー数5以上か7番染色体に対するMETの割合が2以上)で計画された。有効性と患者背景はITT解析され、安全性は少なくとも1度以上の研究薬剤を投与された患者を解析した。患者対象が少なく、Phase 2は早期に終了したためすべての解析は探索的である。

2013年12月23日から2017年5月25日まで、18例がphase 1b（6例がテポチニブ300mg、12例が500mg）、55例がphase 2（31例がテポチニブ＋ゲフィチニブ、24例が化学療法）に組み入れられた。Phase 1bでは容量による毒性は観察されなかったため、Phase 2ではテポチニブ500mgを推奨する量とした。Phase 2では生存のアウトカムは2群で似ていた。PFS中央値はテポチニブ＋ゲフィチニブ群で4.9ヶ月 (90% CI 3·9-6·9) 、化学療法群で4.4ヶ月(90% CI 4·2-6·8; hazard ratio [HR] 0·67, 90% CI 0·35-1·28)だった。OS中央値はテポチニブ＋ゲフィチニブ群で17.3ヶ月 (90% CI 12·1-37·3) 、化学療法群で18.7ヶ月(90% CI 15·9-20·7; HR 0·69, 0·34-1·41)だった。PFSとOSはMET overexpressionが高い（IHC3+）（PFS 8·3 months [4·1-16·6] vs 4·4 months [4·1-6·8]; HR 0·35, 0·17-0·74; median OS 37·3 months [90% CI 24·2-37·3] vs 17·9 months [12·0-20·7]; HR 0·33, 0·14-0·76）、MET amplificationが多い(n=19; median PFS 16·6 months [8·3-not estimable] vs 4·2 months [1·4-7·0]; HR 0·13, 0·04-0·43; median OS 37·3 months [90% CI not estimable] vs 13·1 months [3·25-not estimable]; HR 0·08, 0·01-0·51)と長かった。

最も多いGrade3以上の有害事象はテポチニブ＋ゲフィチニブ群でアミラーゼ上昇（5/31, 16%）、リパーゼ上昇（4/31, 13%）、化学療法群で貧血（7/23, 30%）、好中球減少（3/23, 13%）だった。

早期の研究終了にも関わらず、EGFR遺伝子変異のあるNSCLCでMET amplificationがあれば化学療法よりテポチニブ＋ゲフィチニブは有効な可能性があり、さらなる研究が必要である。